שיתוף ב facebook
שיתוף ב google
שיתוף ב twitter
שיתוף ב linkedin

דלקת עור אטופית (דע"א ) סקירה

ד"ר בן ורנר ,ד"ר מחלב גורי .היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית מרכז רפואי קפלן

דלקת עור אטופית (דע"א )  או בשמה האחר  אקזמה אטופית ,היא  מחלת עור דלקתית כרונית  התקפית ,המאופיינת בגרד ויובש עורי ניכר דלקת וזיהום מקומי. שכיחותה בעיקר בגיל הילדות .45% מהמקרים יופיעו עד גיל 6 חד' ו85% יופיעו עד גיל חמש שנים1.

שכיחות דע"א עולה בשנים האחרונות , בשילוב של מחלות אלרגיות אחרות כגון אסטמה ונזלת אלרגית . ההערכה היא  שכשליש מהילדים הסובלים מדע"א יפתחו אסטמה בהמשך החיים 2.

לדע"א  קשר הדוק לרגישויות  אטופית המתווכות ע"י IgE   כגון אלרגני  מזון ואלרגנים נשאפים מן החיי והצומח,. שליש מהילדים הסובלים מדע"א בינונית עד קשה ,יפתחו החמרה בדע"א תגובה למזון כל שהוא10 .

המחלה מופיעה לרב לפני גיל שנתיים  (infantile eczema) ושכיחותה פוחת עם גיל ההתבגרות .

שכיחות המחלה נמצאת  בעליה מתמדת במדינות המפותחות ושיעורה מגיע ל 15-30% בילדים ו2-10% במבוגרים3.

למחלה מהלך התחלתי חריף שבעקבותיו מהלך כרוני מתמשך עם התפרצויות חריפות ורמיסה מדי פעם .

ההתפרצות החריפה של דע"א מאופיינת ע"י  הופעת רבדים אקזמטוטים ע"פ העור עם הפרשה נסיובית, גרד ניכר ופציעה. בינקות תופיע הפריחה בעיקר באזור הלחיים המצח

והקרקפת, ואילו בגיל הילדות ממוקדת התופעה בעיקר בגומות המפרקים. דע"א קשה

תופיע בכל מקום בגוף . בשלב הכרוני של המחלה ,יופיעו נגעים ליכנואידים במקומות הגרד, עיבוי של האפידרמיס  עם היפר פיגמנטציה משנית 4,5.

האבחנה של דע:"א נעשית באמצעות אנמנזה  מדויקת ובדיקה גופנית. בילדים 80% יפתחו מחלה קלה ,כ18% בינונית,ורק 2% יפתחו מחלה קשה . 70% מהילדים יבריאו מהמחלה עד גיל הבגרות והנותרים ימשיכו בדע"א כרונית 4,5 .

Leung  וחבריו הציעו עוד בשנת 1994 קריטריונים מנחים  אבחנתיים למחלה השרירים עד היום" The  U.K. diagnostic criteria"  6

הקווים המנחים  מתבססים על היסטוריה אישית ומשפחתית  ,אופי ומקום הנגעים ביחס לגיל, בדיקות מעבדה  ותבחיני עור לאלרגנים שונים . מאז, הוצעו קווים מנחים נוספים ע"י קבוצות מחקר נוספות שאינן שונים במהותם .

 רמות גבוהות בסרום של IgE ,עליה ברמת האאוזינופילים בדם המצאות נוגדני מזון או נשאפים מסוג  IgE  ספציפיים , ומבחני עור לאלרגנים נפוצים  יתמכו באבחנה.   במקרים קשים של דע"א  וחשד לרגישות למזון ספציפי ניתן לבצע מבחן תגר  לאישור האבחנה.7

האבחנה של דע"א למעשה  פשוטה אך באבחנה המבדלת , יש לקחת בחשבון תופעות עוריות דומות 11, כגון .דלקת עור חלבית,דלקת עור ממגע, פיטיריאזיס רוזאה, פסוריאזיס  קרטוזיס פילריס. וכן גרדת ,פטרת, דלקות עור בכשל חיסוני נרכש (AIDS) ומחלות ממאירות .

במחלות של חסר חיסוני בילדים כגון:

Hyper IgE syndrome,Wiskott-Aldric syndrome,

 Severe combined immunodeficiency syndrome

נמצאה שכיחות מוגברת של  דע"א .

מנגנוני פעולה

למרות התקדמות הידע, הבנת המנגנון הפתולוגי עדיין לוקה בחסר .עדויות שונות תומכות במנגנון אימונולוגי /אלרגי ואחרות בכשל גנטי בתפקוד החיץ של העור .מתברר ששני המנגנונים פעילים בו זמנית וקשורים בניהם. כשל גנטי בתפקוד החיץ של העור יגרום לתגובת שרשרת אימונולוגית  שתפעיל ותקיים את מהלך המחלה 8

כשל בתפקוד החיץ של העור, או בפשטות כשל של  האפידרמיס להוות חיץ בפני גורמים פתולוגים, ,יגרום לחדירה אל תוך העור  של חיידקים מצד אחד ואלרגנים מצד שני  תוך הפעלת המערכת האימונולוגית המולדת והנרכשת .בחלק מחולי דע"א קשים  נמצאו מוטציות  בגנים האחראים על יצירת מנגנון ההבשלה האפידרמאלי (Epidermal differentiation complex  ) המאגד בתוכו את הגנים ליצור ,,Involcurin ,Loricirin, S100 protein, filaggrin האחראים על בניית החיץ האפידרמאלי 8 בדע"א קשה נמצא קשר בולט למוטציות בגן האחראי על יצור הFilaggrin  .

קשר מסוים  לדע"א נמצא במוטציות ע"פ כרומוזום 5q31 הקשורות ליצור ציטוקינים מסוג   Th2 כגון IL-4,IL-5 IL-13,IL-31  המוגברים בדע"א חריפה8.

בקרטינוציטים של חולי דע"א נמצאה הפרעה מולדת  ביכולת ההתגוננות   בפני חיידקי סטפילוקוקוס איראוס אלימים 9. יצור מופחת של defensins    ו cathelicidins  ע"י הקרטינוציטים יגרמו לאבדן  כושר  ההגנה בפני החיידקים הללו .

היכולת של חיידקי ה סטפילוקוקוס  איראוס  לשפעל את המערכת האימונולוגית בכללותה ובעיקר להפעיל לימפוציטים מסוג T בצורה ישירה ע"י הפרשת exotoxin  המתפקדים כ superantigens  , תגרום להעצמת התגובה הדלקתית באזור. מתברר שבנוסף, חידקי הסטפילוקוקוס  איראוס מסוגלים לגרום גם  ליצור נוגדנים ספציפים מסוג IgE  ל exotoxin  האחראים על העלייה הכמותית ברמת ה IgE 

במחלה זו9

פרופיל פנוטיפי דלקתי  מסוג Th2  עם הפרשה מוגברת של ציטוקינים מסוג IL4 ,IL 13,IL31  נצפו בנגעים של דע"א חריפה. התעצמות  תהליך דלקי מסוג זה  עלול לגרום   לירידה בביטוי הגנטי של ה Filaggrin  ועקב כך בתפקוד החיץ של העור 8.

בשלב הכרוני של המחלה  תסטה המערכת הפנוטיפים מכיוון TH2  ל  TH1 תוך הפרשת הציטוקינים  האופייניים מסוג  IL 12,IL 18, INFγ 8

תגובה אוטואימונית מתווכת ע"י IgE  באמצעות יצירה של נוגדנים עצמיים בעלי דמיון לחלבוני חיידקים  תוארה בדע"א .משמעותם עדיין אינה ברורה8.

אלרגיה בדע"א

רגישות למזון נצפתה ב40% מהילדים הסובלים מדע"א בינונית עד קשה .רגישות לחלב פרה,ביצים,סויה ,חיטה בוטנים ,אגוזים ופירות ים אחראים על כ90% מהתגובות למזון .

תבחיני עור (Skin prick tests ) הם הנפוצים והקלים  ביותר לביצוע לאבחון רגישות מסוג IgE ובעלי ערך מנבא גבוה .בילדים צעירים בריאים ,יש לתבחיני עור שלילים למזון  ערך מנבא גבוה (95%‹ ), ברם לילדים עם דע"א ותבחיני מזון חיוביים הערך המנבא החיובי הוא 50%  בלבד. רמות  IgE ספציפי למזון ומבחני תגר הם כלים אבחנתיים נוספים לאבחון רגישות למזון .בחולי דע"א עם רגישות מוכחת למזון, יש למנע מאכילת המזון .בחולים עם רגישויות מרובות יש להנהיג דיאטה בהתאם 10.

תפקיד האלרגנים הנשאפים בדע"א  כגון קרדית האבק, עובשים ,שיער בע"ח, צמחיה ועוד, נתונים עדיין  במחלוקת .למרות זאת יש עדות ברורה לקשר בין החמרה בדע"א לבין הרגישות לקרדית האבק .הטבה בתסמיני הדע"א לאחר טיפול אימונו טרפי וטיפול סביבתי להקטנת החשיפה , תומכת בעמדה זו .לאחרונה נמצא שאכילת מזון עם רגישות צולבת לאלרגן עץ הליבנה (Birch) כגון תפוח ,סלרי, גזר מעודדים החמרה בדע"א 11.

ב1993 12הוצעה ע"י ה Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis

שיטה פשוטה ואחידה לדירוג חומרת המחלה .השיטה, או בשמה המקוצר    SCORAD  , מאפשרת אחידות בקביעת חומרת והתפשטות מחלה תוך התבססות על  תאור אובייקטיבי (רופא) וסובייקטיבי (חולה) לפי נוסחא מוסכמת .

 A- שטח העור הנגוע ומיקומו –ראש, גפים, בטן חזה וגב ואברי המין

 B- אופי הנגעים –אודם .נפיחות זהום, גרד, יובש

C – תלונות סובייקטיביות של החולה

הממצאים מדורגים מאפס  ועד שלוש  והתוצאה הסופית  A+B+C תקבע את חומרת המחלה.

דר בן ורנר

עקרונות הטיפול

הטיפול הראשוני  בדע"א כולל חינוך ,היגיינה ,מניעת גורמים מגרים ,שמירה על  לחות העור שיחזור ותפקוד החיץ העורי ע"  משחות ותכשירי לחות  שונים  ,מניעה וטיפול בגרד, וטיפול במשחות סטרואידיות 11

חינוך המטופל להיענות מרבית היא עקרונית.יש להימנע מחומרים חיצוניים מגרים וכן מחומרים אלרגנים הגורמים להחמרת האקזמה. רצוי להימנע ממוצרי טקסטיל  כגון בדים בעלי סיבים מגרים המעוררים את תחושת הגרד.ההמלצה לשימוש בבגדי כותנה מוכרת היטב אך גם בד הכותנה יכול להכיל סיבים גסים . סיבי הכותנה יכולים לשמש גם מצע נוח לפטריות וחיידקים  ותכונתם להתכווץ ולהתרחב  בסביבת לחות ויובש תעצים את תחושת הגרד.בשנים האחרונות הוכנסו בדי טכסטיל מיוחדים כגון בדי משי (MICROAIR DERMASILKׂ) המכילים סיב משי  עדינים ואשר נארגים בצורה המאפשרת אוורור מרבי . 13

השימוש בתרופות אנטיהיסטמיניות להקלת הגרד מוכר מזה שנים . רצוי להשתמש בתרופות אנטיהיסטמיניות שאינן גורמות לנמנום במיוחד באנטיהיסטמיניקה מהדור השני 11.

דטרגנטים סינטטיים(Syndets ׂ )כגון  סבוני Dove ואחרים ,יעילים יותר לשימוש מאשר סבונים סטנדרטים(Surfactants) מכיוון שאינם פוגעים בשכבת השומן שעל פני העור  ואינם מגבירים את היובש בעור 14 .

 מקובל לעודד רחצה יומיומית תוך השריית הגוף באמבט פושר והוספה של שמנים למי הרחצה. בתום הרחצה יש להשתמש בתכשירי לחות .למרות שמשחות יעילות  יותר בשמירת הלחות ע"י תכונתם למנוע איבוד נוזלים משכבת העור , יש להעדיף תכשירי לחות בעלי יכולת למנוע הזעת יתר וגירו העור .בשנים האחרונות הוכנסו לשימוש תכשירי לחות  מיוחדים המשפרים את תפקוד החיץ של העור כגון ATOPICLAIR  , .EPICREAM  , MIMYX[15].

בחולי דע"א  הרגישים  לקרדית האבק ,הראה .טיפול אימונטרפי  לקרדית יעילות מסוימת, אך הטיפול מומלץ רק בחולים הסובלים בו זמנית מתלונות נשימתיות כגון אסטמה ונזלת אלרגית15]

שימוש בתכשירים סטרואידים 5 מקומיים מוכר מזה שנים ויעילותם להפחתת התהליך הדלקתי מוכחת .

השימוש בהם ניתן בד"כ פעמים ביום רצוי לאחר אמבט ולפני השימוש בתכשירי הלחות .התכשירים הסטרואידים מדורגים על פי עוצמתם ומדורגים לשבע קבוצות מהקל אל הכבד (Ι-(VII

להגברת עוצמת התכשירים הסטרואידים וחדירה מיטבית אל תוך העור יש הנוהגים  לחבוש את האזורים הדלקתיים  בחבישות חוסמות (OCCLUSIVE) טיפול זה יינתן אך ורק במרפאות המיומנות בטיפולים אלה. ספיגה מוגברת של התכשירים הסטרואידים עלולה לגרום לתופעות לוואי סיסטמיות כפי שנתקלים בטיפול פומי ממושך .לכן , יש להעדיף  תכשירים בעלי עוצמה פחותה.מקובל להשתמש בתכשירים סטרואידים בעלי עצמה נמוכה (nonfluorinated ) באזורי הפנים וגומות המפרקים ובשאר הגוף בתכשירים בעלי עצמה גבוהה יותר.בכל מקרה יש להגביל עד כמה שאפשר  את משך הטיפול בסטרואידים .

בשנים האחרונות  הוכנסו לשימוש נוגדי דלקת  לשימוש מקומי 17 מסוג מעכבי קלצינאורין (Calcineurin),  כגון Tacrolimus (Elidel)  ,Picrolimus(Protopic)16, הדומים בפעולתם לתכשירים הסטרואידים ללא תופעות הלוואי המוכרות.  בשנת 2005 פרסם מנהל התרופות האמריקאי  FDA)  ) אזהרת שימוש  17  מחשד להתפתחות מחלות ממאירות . חשד זה לא קיבל סימוכין מספיקים להגבלת השימוש בתרופה .המשחות  ניתנות   פעמיים ביום  בעיקר לאזורי הפנים והגומות בהם החשש מאטרופיה של העור גדולה 18 .

חולי דע"א  הם נשאים של חיידקי Staphylococcus  בשכיחות גדולה. במקרים של דלקת חריפה (אקזמטיזציה) יש להוסיף טיפול אנטיביוטי סיסטמי רחב טווח למשך שבועיים [11]. נהוג להשתמש בצפלוספורינים מהדור הראשון. טיפול שכיח נוסף להפחת  הזיהום הוא השרייה באמבט אקונומיקה (היפוקלוריט )למשך עשר דקות פעמיים או שלוש בשבוע.יש להוסיף חצי  כוס אקונומיקה לאמבט מים  פושרים.

שימוש במשחה אנטיביוטית מופירוצין (Mupirocin) לנחירי האף עוזר  להפחתת הזיהום החיידקי19 .

טיפולים מיוחדים

בחולי דע"א קשה בהם הטיפול המקובל נכשל ניתן לשקול טיפולים סיסטמים [20] מדכאי חיסון כגון ,ציקלוספורין(CYCLOSPORINE Aׂ)אימורן (Azathioprine) מטוטרקסט (Methotrexate) או מיקופנולט (Mycophenolate motefil) .השימוש בתרופות אלה  אינו מאושר כטיפול שגרתי  וניתן כהתוויה  מיוחדת (Off label)

IVIG , (תמיסה תוך ורידית של אימונוגלובולנים אנושים ) נוסה בהצלחה בחלק מחולי דע"א כרונית קשה אך בגלל מחירה הגבוה וזמינותה, השימוש בה מועט.

 Omalizumab(Xolair), אימונו גלובולין מונוקלונלי נגד IgE  נוסה בחלק מחולי דע"א ללא הצלחה מרובה.

Anti Leukotriens  (Montelukast)  נוסו במספר מחקרים .השפעתם עדיין אינה ברורה.

השימוש בצמחי מרפאי  סינים, ויטמין D,מינרלים ופרוביוטיקה 24  לא הוכחו כיעילים  בדע"א

תרופות ביולוגיות כגון  Anti CD-20( ,Alefacept  Rituximab) נוסו במספר מחקרים קליניים בהטבה חלקית 20 .

בתקופה האחרונה הכנסה לשימוש תרופה ביולוגית נוספת המשלבת  שתי תרופות ביולוגיות נוספות 25 Anti IL 4 ו Anti IL 13 בשם Dupilumab  

התרופה נוסתה בהצלחה במקרים קשים של  דע"א שהייתה עמידה לתרופות האחרות .

התרופה הכנסה  לסל התרופות  גם בישראל  .

מחקרים רבים דנו בהשפעתה החיובית של  ההנקה על התפתחות דע"א בגיל מבוגר.סקירה ארוכת טווח לא הוכיחה הנחה זו (אם לא להיפך) סוגיה זו עדיין נמצאת בוויכוח 21,22.פוטוטרפיה. לאור הניסיון הנרחב בטיפול במחלת הפסוריאזיס והשפעתה החיובית  של הקרינה העל סגולית על העור, נוסה הטיפול גם בדע"א עם תוצאות מעודדות  .הטיפול המועדף בהתלקחויות חריפות של דע"א הוא הטיפול בUVA1   לעומת UVB-NB לדע"א כרונית20.

סיכום

דע"א היא אחת מהמחלות המאתגרות ביותר בתחום האלרגיה העורית .המנגנונים הפתולוגים  להתפרצות המחלה  עדיין לא ברורים דיים,והטיפול לוקה בחסר. אין ספק שהתקדמות המחקר בתחום הבסיס המולקולארי של המחלה תגרום בעתיד  לטיפול טוב ויעיל יותר לבלימת התפשטות המחלה.

  1. FonacierLS,DrskinSCand Leung DYM.Allergic skin diseases J Allergy Clin Immunol  125;S138-S149,2010
  2. LibermanJA,Sicherer SH.The diagnosis of food allergy .Am J Rhinol Allergy 24;439-443,2010
  3. N, Hesselmar B, Aberg B, et al. Increase of asthma, allergic rhinitis and eczema in Swedish schoolchildren between 1979 and 1991. Clin Exp Allergy. 1995;25 :815-9
  4. BieberT.Atopic dermatitis .Nengl J Med 358;1483-1494 2008.
  5. Oug PY,Leung DYM.Coutaneous allergic dis.In Paterson's Allergic Dis  519-525 2009
  6. Leung D et al , The UK Working Party's diagnostic criteria for atopic dermatitis: , J Am Acad Dermatol 1994; 30: 35-39. 2.. …
  7. BernsteinIL,Blessing-Moore J. Allergic diagnostic testing ;An updated parameter.Ann Allergy 121;S1-S148,2008
  8. Sonja Bonness ans Thomas Bieber .Molecular basis of atopic dermatitis;Curr OpinAllergy Clin Immunol 7;382-386 2007
  9. Simpson AB,Yousef E,Hossain J .Evaluationof relationship between Ige level and  skin superinfection in children with atopic dermatitis.Allergy Asthma Proc 31;232-237,2010
  10. Alison Worth and Aziz Sheikh .Food allergy and atopic eczema Curr Opin Allergy Clin Immunol10.;226-230,2010
  11. Bradley R Sabin,Neil Peters AnjuT Peters. Atopic dermatitis .Allergy and Asthma Pro 33;S67-S69, 2012
  12. Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis .Dermatology (Basel) 186(1) ;1993
  13. Mason R. Fabrics for atopic dermatitis. J Fam Health Care. 2008; 18(2):63-5
  14. Grimalt R, Mengeaud V, Cambazard F; Study Investigators' Group. The steroid-sparing effect of an emollient therapy in infants with atopic dermatitis: a randomized controlled study. Dermatology. 2007;214(1):61-7
  15. Abramovits W, Boguniewicz M; Adult Atopiclair Study Group. A multicenter, randomized, vehicle-controlled clinical study to examine the efficacy and safety of MAS063DP (Atopiclair) in the management of mild to moderate atopic dermatitis in adults. J Drugs Dermatol. 2006;5 :236-44
  1. Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M et al. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents. J Am Acad Dermatol. 2002;46 :495-504
  2. Thaçi D, Salgo R. Malignancy concerns of topical calcineurin inhibitors for atopic dermatitis: facts and controversies. Clin Dermatol. 2010 Jan-Feb; 28(1):52-6.
  3. Spergel JM, Leung DY. Safety of topical calcineurin inhibitors in atopic dermatitis: evaluation of the evidence. Curr Allergy Asthma Rep. 2006;6 :270-4
  4. Huang JT, Abrams M, Tlougan B, Rademaker A, Paller AS Treatment of Staphylococcus aureus colonization in atopic dermatitis decreases disease severity. Pediatrics. 2009 May; 123(5):e808-14.
  5. Kristopher S,Denby and Lisa A beck . Update on Systemic therapies for atopic dermatitis .Curr Opin Allergy Cilin Immunol 12;421-426.2012
  6. Heine RG, Hill DJ, Hosking CS. Primary prevention of atopic dermatitis in breast-fed infants: what is the evidence? J Pediatr. 2004;144 :564-7
  7. Yang YW, Tsai CL, Lu CY. Exclusive breastfeeding and incident atopic dermatitis in childhood: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Br J Dermatol. 2009 Aug; 161(2):373-83
  8. Simon D,Simon HU.New drug targets in atopic dermatitis .Chem Immunol Allergy 96;126-131; .2012
  9. Oz emir O. Any benefits of probiotics in allergic disorders? Allergy Asthma Proc. 2010 Mar; 31(2):103-11
  10.  Drug evaluation review :Dupilumab in Atopic Dermatitis 2015;7(10):1043-58. doi: 10.2217/imt.15.69